Après des débuts laborieux, notamment dus à la différence de religion et de coutumes, la naissance de leurs enfants ayant rapproché les deux époux, elle acquit rapidement un fort ascendant sur son mari qu’elle poussa dans la voie de l'absolutisme, ainsi que vers une plus grande tolérance envers les catholiques. Fort pieuse et opiniâtre, elle pratiquait ostensiblement sa religion au grand dam des puritains anglais qui la soupçonnaient de vouloir éradiquer le protestantisme au profit du catholicisme.
De plus en plus impopulaire, menacée d’être arrêtée comme l’avaient déjà été certains de ses fidèles, la famille royale fut même obligée de se réfugier un temps à Oxford. Les Ecossais se rassemblèrent alors pour marcher droit sur la capitale pour prendre la défense de la reine.
Energique et dévouée, elle seconda son mari avec courage durant la première guerre civile (1642-1646). Elle réunit une armée de secours en Hollande mais, après la défaite de Newbury (1643), elle fut forcée de se réfugier d'abord à Exeter où elle accoucha de la future Henriette d'Angleterre. Malgré la fatigue de l'accouchement, le Parlement de Londres offrant cinquante mille écus à quiconque rapporterait sa tête, elle réussit à rejoindre Paris (1644). Elle ne revit jamais Charles Ier, exécuté par décapitation en 1649. Effondrée quand elle apprit la nouvelle, elle fonda le couvent de la Visitation de Chaillot dans lequel elle se retira tout en parachevant l'éducation de ses enfants dans la foi catholique.
D'abord accueillie comme une souveraine, les finances et la politique extérieure de Mazarin, fondée sur l'alliance avec Cromwell (1599-1658), n’étant compatibles avec un soutien de la France à la reine déchue, elle ne tarda pas à sombrer dans la misère. Résidant à Colombes, elle pouvait rester des journées entières alitée faute de pouvoir acheter du bois pour chauffer sa demeure… Elle ne sortit de son dénuement que lors de la restauration de son second fils Charles II (1630-1685) auquel succéda son frère, Jacques II. Après deux derniers voyages à Londres, elle se retira en 1661 au couvent de Chaillot, et y passa la fin de sa vie dans une piété remarquable.
Morte en son château de Colombes (détruit), Louis XIV ordonna qu’elle soit inhumée en la basilique Saint-Denis. Son cœur fut porté dans son cher couvent de Chaillot où Bossuet prononça son oraison funèbre, à ne pas confondre avec celle de sa fille, Henriette d’Angleterre, et le célèbre « Madame se meurt ! Madame est morte ! ». Son cercueil fut profané à la Révolution et ses cendres jetées dans une fosse commune avant de trouver place, en 1817, dans l’ossuaire de la basilique situé dans l’ancienne chapelle de Turenne.