De la même façon, il s'engagea dans la bataille politique pour faire voter la loi relative à la liberté des syndicats professionnels, ce qui fut rélaisé le 21 mars 1884. Associations, syndicats, coopératives, mutuelles, tels sont les grands chantiers qu'il voulait faire aboutir.
A la chute du cabinet Jules Ferry (mars 1885), désespérant des combinaisons politiques, il retourna dans sa région natale nantaise avant de s’inscrire barreau de Paris où il devint un avocat renommé à qui firent appel Emile Zola, Gustave Eiffel, etc. Après une traversée du désert politique de 1889 à 1894, élu sénateur de la Loire, il eut le bonheur, en 1898, de voir promulguée la loi relative aux sociétés de secours mutuels, dite charte de la mutualité, pour laquelle il avait tant œuvré.
Au plus fort de l'affaire Dreyfus, alors que la République paraissait à nouveau menacée et qu'il lui fallait des hommes nouveaux, n'ayant trempé ni dans le boulangisme ni dans le scandale de Panama, il fut appelé à la présidence du Conseil, fonction qu’il cumula avec celui de ministre de l’intérieur et des Cultes. Ce fut l’un des gouvernements les plus marquants et le plus long de la Troisième République puisqu’il dura trois ans (22 juin 1899 - 3 juin 1902). Il allait impressionné ses contemporains, tant par sa personnalité que par son action politique, en surmontant des obstacles sur lesquels beaucoup d'autres auraient achoppé.
A la tête du gouvernement de " Défense républicaine ", qui vit l’entrée du premier socialiste de la République en la personne d’Alexandre Millerand, et fort de cette nouvelle donne politique et de l'unité des républicains, après avoir initié l’amnistie d’Alfred Dreyfus et réprimé l’agitation nationaliste des Ligues, il en profita pour faire aboutir la grande loi de liberté dont il rêvait, celle concernant les associations. Malgré des débats passionnés dus aux craintes des associations ouvrières ou internationales ou, au contraire, celles congrégations religieuses soupçonnées d'anti-républicanisme, Waldeck-Rousseau, qui ne voulait pas de la restauration des corporations de l'Ancien Régime, entendait asseoir la liberté d'association sur la liberté individuelle telle que proclamée en 1789. Promulguée le 1er juillet 1901, notre fameuse Loi de 1901 voyait le jour.
Atteint d'un cancer du pancréas, il démissionna 3 juin 1902. Nonobstant son état de santé, le 27 juin 1903, dans un dernier discours au Sénat, il dénonça les dispositions de la loi relatives aux congrégations qu’appliquait avec rigueur et sectarisme Emile Combes, son remplaçant à la présidence du Conseil.
Opéré sans succès en mai 1904, il décéda des suites d'une seconde opération, dans sa propriété de Corbeil.
Après ses funérailles, en présence de tous les ministres et de la plupart des parlementaires, Pierre Wadeck-Rousseau fut inhumé au cimetière de Montmartre où sa tombe se couvre d’une chapelle aux allures de « blockhaus ». Par mesure de précaution, le buste du martyr Tarcisius, inspiré de l’œuvre de Falguière, qui ornait l’autel de la chapelle, a été déposé dans les réserves du cimetière du Père-Lachaise.
Sa femme, Marie Durvis (1854-1936), l'y rejoignit vingt-deux ans plus tard.