Le couple profita de l’amnistie de 1659 pour rentrer en France. Mais le ménage n’était pas heureux et se sépara.
A Paris, Antoinette se mit alors à fréquenter assidûment les cercles les plus en vue, se liant avec les grands écrivains de son temps, tels Corneille ou La Rochefoucauld, ou correspondant avec les prédicateurs Mascaron et Fléchier. Une brillante élite littéraire se retrouvait parfois dans sa modeste maison du Marais. Dès 1662, avec une indépendance d’esprit et un discernement qui annonçaient Molière, la « Dixième Muse », comme on la surnommait, parla de la religion dévoyée, celle de Tartuffe. A peu près à la même époque que La Fontaine, elle plaidait en faveur des animaux. En revanche, elle cabala contre Racine, et, lors de la querelle entre Anciens et Modernes, elle se rangea du côté de Charles Perrault.
Devenue une écrivaine réputée après la publication de plusieurs pièces dans le Mercure galant en 1672, ses madrigaux, chansons, épîtres, portraits et éloges se succédèrent avec une facilité remarquable. La première édition de ses poésies parue en 1688.
Malheureusement, ses dernières années furent assombries par un cancer du sein et la gêne financière dans laquelle la laissa la mort de son mari et ce, en dépit d’une pension obtenue pour elle par Mme de Maintenon.
On peut admettre qu’elle donna quelques chefs-d’œuvre du lyrisme pastoral, en particulier avec des vers allégoriques qu’on retrouve notamment dans A ses brebis, de son recueil Idylles, dans lequel elle recommandait ses enfants à la bonté du roi.
Élue à l'Académie des Ricovrati (1684) et à l'Académie d'Arles (1689) elle est regardée comme la toute première femme académicienne en France.
Madame Deshoulières fut inhumée le 19 février en l'Église Saint-Roch. A sa mort, sa fille Antoinette-Thérèse († 1718), plus connue sous le nom de Mademoiselle Deshoulières, également femme de lettres, fut ensevelie auprès de sa mère. Il n’existe plus aucune trace de leur tombe. Leurs restes se trouvent peut-être dans l’ossuaire de l’église.