Après dix-neuf ouvrages, écrits seul ou avec Lesage, Crébillon lui conseilla de travailler pour le Théâtre-Français où il fit ses débuts en 1728. Malgré leurs qualités, ses tragédies ne rencontrant pas le succès, il se consacra à la comédie comme La Métromanie (1738) qui lui apporta une célébrité durable.
Mais ses contemporains le connaissaient surtout par ses Poésies faciles, ses épigrammes, par cet esprit inépuisable, mordant et impardonnable pour les victimes qui faisait peur même à Voltaire. Ne manquant pas d’égratigner l’Académie, il s’était un jour écrié en montrant la salle des séances : « Ils sont quarante qui ont de l’esprit comme quatre. » Faut-il rappeler la burlesque épitaphe qu’il s’était composée « Ci-gît Piron, qui ne fut rien/pas même Académicien. » L’Académie voulut le faire mentir et l’élut en 1753. Mais Louis XV refusa son agrément à cause d’odes licencieuses que notre écrivain avait commis dans sa jeunesse.
On ne souvient plus de son théâtre aux personnages généralement inconsistants mais où la vivacité du dialogue, l’abondance des traits comiques rappellent les qualités de cet auteur des salons qui fut très spirituel.
Son fabuleux opéra-comique,L’Endriaque, musique de Rameau, vaut la peine d’être cité comme curiosité : les héros se nomment notamment Elfriderigelpot, Caudaguliventer et Espadavantavellados !
Cet insouciant, cet homme de plaisir, fondateur avec se amis du Caveau -une célèbre goguette parisienne-, familier des artistes et assez peu travailleur finit assez mal ses jours pour un épicurien : il perdit à peu près la vue, eut la douleur de voir sa femme devenir folle et tomba dans la dévotion.
Alexis Piron fut inhumé en l’église Saint-Roch où sa tombe a disparu depuis bien longtemps. Ses restes se trouvent peut-être dans l’ossuaire.