Prince ambitieux, malgré les réticences de Saint-Louis, il accepta finalement les propositions du pape qui lui offrait de lui inféoder le royaume de Sicile. Charles se constitua un parti en Italie, devint sénateur de Rome, prit la tête de la Ligue guelfe et fut reconnu comme roi de Sicile (1266).
Toutefois, bien que vicaire impérial en Toscane et podestat de Florence, maître de l'Italie méridionale et de la Sicile, cela ne suffisait pas à combler son appétence. Insatisfait, il reprit la politique traditionnelle des souverains siciliens, se tourna contre Byzance, obtint la principauté d'Achaïe (1267), et devint roi de Jérusalem dix ans plus tard.
Mais l'énergie avec laquelle il avait établi dans son royaume sicilien des cadres administratifs rigoureux et une fiscalité inadaptée à l'économie locale le rendit vite impopulaire tout comme les barons de son entourage.
Longtemps contenue, la colère populaire éclata les 30 et 31 mars 1282 près de Palerme. Au cours de la seconde fête de Pâques, un Français outragea une jeune fille ce qui déchaîna l'indignation des Siciliens. Au son des cloches de l'église du Saint-Esprit, qui sonnait le service des vêpres, la foule retourna à Palerme et massacra tous les Français qui se trouvaient dans la ville. Cette révolte, entrée dans l’histoire sous le nom Vêpres siciliennes, provoqua l'intervention d'une armée aragonaise qui, en quelques mois, fit passer l'île sous la domination de Pierre III d'Aragon.
Finalement, Charles conserva la partie continentale du royaume et sa capitale, Naples, dont il avait fait le siège d'une cour brillante. Malgré d'âpres compétitions, dues en grande partie aux interventions du Saint-Siège, de qui il était tenu en fief, le royaume de Naples survécut deux siècles à son fondateur.
Mort à Foggia, son corps fut ensuite transféré à Naples et inhumé en la cathédrale Notre-Dame-de-l'Assomption qu'il avait fait construire. Surtout célèbre pour les reliques de saint Janvier, saint patron de la ville, qui y sont conservées, elle est plutôt connue sous le nom de Duomo San Gennaro.
Gravement endommagée tout d'abord par un tremblement de terre en 1349 puis, plus récemment, par les bombardements américains de 1943, l’église fut refaite à plusieurs reprises.
La chapelle royale, fondée par Charles II d’Anjou en 1320, ayant été détruite, les trois sépultures royales existantes furent aménagées au revers de la façade à la fin du 16e siècle par Domenico Fontana (1543-1607). Charles Ier d’Anjou est au centre. A droite son petit-fils, Charles Martel d’Anjou et de Hongrie (1271-1295). A gauche, l’épouse de ce dernier, Clémence de Habsbourg (1262 - 1295).