Louis XII mourant sans enfant, c’est à son cousin germain François, fils de Charles d’Angoulême et de Louise de Savoie qu’échoie le trône. Bien qu’il devînt son gendre en épousant Claude, la fille qu’il eut avec Anne de Bretagne, le « père du peuple » appréciait peu celui dont il disait : « ce gros garçon gâchera tout », ce en quoi il n’avait pas tout à fait raison, ni tout à fait tort.
En effet, si ce roi « chevaleresque » a largement favorisé l’éclosion des arts et des sciences en faisant éclater la Renaissance, il n’en demeure pas moins un mauvais comptable de la fortune de son royaume qu’il accable d’impôts pour, entre autres, s’offrir son rêve italien face à Charles Quint. Plus brave chevalier que grand roi, trouvant plus d’intérêt aux fêtes fastueuses et à la guerre qu’à la politique intérieure, il laissa s’opérer les premiers massacres de Protestants, régner l’arbitraire des commissions royales et s’enrichir scandaleusement ses favoris et maîtresses.
François voulait être obéi et ce fut sans ménagement qu’il le fit savoir au Parlement en brisant les velléités de ce dernier. Prémices de la royauté absolue, il fut le premier à utiliser sur les édits royaux cette formule sans appel : « Car tel est notre bon plaisir ».
De ses nombreuses campagnes italiennes, François ramena d’une part, la seule date de son règne que nous connaissions par cœur, à savoir 1515 : la victoire de Marignan et, d’autre part, le mal de Naples, c’est à dire la syphilis, qui le rongea pendant neuf ans avant que la mort ne l’en libère.
Bien que la maladie s’aggravât, ce serait en fait une grave infection urinaire ou la tuberculose qui l’aurait terrassé. Détail qui par ailleurs n’a guère d’importance : le roi était mort.
Ses funérailles, qui se déroulèrent du 31 mars au 24 mai 1547, furent l’occasion d’une démonstration de solennités destinées à frapper l’imagination où l’on exalta la fonction royale au-delà de la personne humaine.
En attendant que François Clouet terminât l’effigie, la dépouille du roi resta au prieuré de Haute-Bruyère dont la demi-sœur avait été la prieure.
Le 11 avril, le lourd cercueil prit le chemin de Saint-Cloud (Hauts-de-Seine) où il fut déposé dans une salle funèbre, pendant que la foule était conviée à rendre hommage à l’effigie exposée dans la salle du triomphe somptueusement décorée.
Le 5 mai la salle du triomphe se transforma en chapelle funéraire. Henri II, dans le respect de la tradition ne vint prier près du cercueil de son père que le 18 mai, et encore presque en cachette.
A cette journée de grand deuil succéda celle du triomphe. Les trois dépouilles, accompagnées d’un fastueux cortège et de la foule parisienne, se rendirent à Notre-Dame où, pour la première fois lors d’obsèques royales, une oraison funèbre fut prononcée durant l’office. La charge en revint à l’évêque de Mâcon qui avait assisté le roi en ses derniers instants.
Le 23 mai ce fut le départ pour la basilique Saint-Denis. Après une nouvelle veillée à l’ombre de ses prédécesseurs mais illuminée par des milliers de bougies, François Ier et ses deux fils furent inhumés le lendemain avec une pompe extraordinaire.
Nonobstant ses ressentiments à l'égard de son père, Henri II, ne pouvant se dérober à la piété filiale, lui fit édifier un mausolée grandiose, réalisé par Philibert Delorme. Commencé en 1549, il fut achevé en 1558. Il était grand temps que les travaux de ce tombeau se terminassent car l’année suivante c’était déjà à celui d'Henri II qu’il fallut songer.
Après des jours de recherches, les profanateurs de la Révolution trouvèrent son caveau le 20 octobre 1793. Il était grand et bien voûté. Il contenait six cercueils, le sien ; celui de sa mère, Louise de Savoie; de sa femme, Claude de France; de ses fils, François dauphin et Charles II d'Angoulême; de sa fille Charlotte. Tous les corps étaient dans un état de putréfaction liquide. L'urne qui contenait ses viscères se trouve aujourd’hui à la basilique Saint-Denis.