Sans soutien, ni argent, mais se ralliant la noblesse hongroise et l’Angleterre, son esprit de résistance lui donna les moyens de faire face à l’adversité, et de réussir à sauver la monarchie autrichienne menacée par la coalition qui lui disputait son héritage.
Mariée à François Etienne de Lorraine (1708-1765), grand duc de Toscane, qu’elle fit élire empereur germanique (1745), celui-ci resta dans l’ombre de la très forte personnalité de sa femme, et se limita à la gestion économique et à faire fructifier de façon remarquable la fortune privée des Habsbourg.
Bien que femme énergique et à poigne, il n’y a pas de grande monarchie sans grand(s) ministre(s). L’un des points forts de son règne fut de savoir s'entourer d'hommes compétents et dévoués auxquels, tout en imposant son autorité, elle accorda une véritable confiance.
Ainsi put-elle aller contre les préjugés et les traditions en réalisant un spectaculaire renversement d’alliances diplomatiques et militaires permettant de renforcer la prépondérance de l’empire des Habsbourg sur l’échiquier européen.
Si la politique étrangère occupait la plus grande partie de son temps, Marie-Thérèse souhaitait mettre en place un Etat moderne, capable d’être à la fois le pilier de la puissance extérieure autrichienne et d’assurer le bien être de ses sujets : création du Directoire administratif et financier permettant l’unification des pays tchèques et de langue allemande, unification de l’Autriche et la Bohême dans une sorte d’Etat fédéral, mise en place de la bureaucratie, création d’écoles primaires à la campagne, modernisation de l’Université, etc. Une exception cependant, la Hongrie qui ne fut pas concernée par ces réformes, mais qui bénéficia de plusieurs avantages, notamment fiscaux, et qui conserva une certaine autonomie.
La vie à la cour se voulait simple, sans affectation, familiale et bourgeoise, le couple veillant étroitement à l’éducation de leurs douze enfants survivants sur les seize venus au monde, ce qui représente douze années de grossesse... Pour une politique extérieure, qui s’appuyait sur les relations dynastiques et familiales, cela représentait un certain avantage pour servir les desseins de la maison d’Autriche. En épousant le futur Louis XVI, sa fille, Marie-Antoinette, lui assura l’alliance franco-autrichienne.
A la mort de son époux bien aimé (1765), toute à sa douleur, elle songea à abdiquer. Mais, effrayée par le tempérament impulsif, autoritaire et vindicatif de son fils et successeur, Joseph II, elle préféra conserver le pouvoir et seulement l'associer au gouvernement des « États héréditaires ».
Néanmoins, son règne se termina sur un regret, celui de s’être associée, avec la Russie et la Prusse, au partage de la Pologne (1772) qui, à son sens, l’éloignait de son but principal : récupérer la Silésie et faire contre-poids à l’influence de la Prusse.
Elle fut souvent décrite comme une souveraine conservatrice, ce qu’elle fut par certains aspects. Mais pour ses contemporains, par son courage, sa grandeur d’âme et sa pugnacité, Marie-Thérèse, archiduchesse d'Autriche, « roi » de Hongrie, reine de Bohème, de Croatie, etc., était devenue « Marie-Thérèse la Grande », et le resta de génération en génération.
Elle mourut victime d’asthme cardiaque. Selon la tradition, son cœur fut inhumé dans la crypte de la chapelle Loreto (Loretokapelle) en l’église du monastère des Augustins à Vienne, où sont réunis une cinquantaine de cœurs de la dynastie des Habsbourg.