Libéré après avoir été retenu prisonnier par le duc de Bourgogne, Philippe le Bon, il s’épuisa pendant trois ans à tenter d’imposer son rêve napolitain. Héritier du royaume de Naples, par le testament de la reine de Naples, Jeanne II, il s’y installa dès 1438. Mais, attaqué par Alphonse d’Aragon et assiégé plusieurs mois dans sa capitale, il finit par renoncer à la lutte et rentra en France (1442), ne gardant de son royaume napolitain que le titre honorifique de roi de Jérusalem et de Sicile. Sa seconde tentative de faire valoir ses droits sur le royaume de Naples se solda par un nouvel échec.
Veuf, remarié à Jeanne de Laval (1454), il renonça à la grande politique pour partager sa vie entre les provinces qui lui restaient, l’Anjou et la Provence, en s’attachant à restaurer la prospérité économique de ses Etats durement éprouvés par les séquelles de la peste et les conflits incessants.
Malgré sa volonté de protéger ses possessions, il ne put empêcher son neveu, Louis XI, de faire saisir ses duchés de Bar et d’Anjou qu’il ne put récupérer qu’en promettant de choisir un héritier désigné par le roi, Charles IV du Maine –frère cadet de René d’Anjou- lequel fut, par la suite, contraint de tout abandonner à Louis XI.
Homme d’action malchanceux et piètre politique, René d’Anjou laissa par contre le souvenir d’un prince aimable et débonnaire qui sut ramener la prospérité dans ses États et dont la mémoire, enjolivée, resta longtemps populaire en devenant « le bon roi René » .
Mécène éclairé, entretenant une cour foisonnante, René, l’un des esprits les plus cultivés de son temps, fut aussi l’auteur de plusieurs ouvrages admirablement ornés de miniatures (Mortifiement de vaine plaisance ou le Cœur d’amour épris).
Bâtisseur insatiable, dépensant sans compter pour construire ou aménager à son goût châteaux forts et résidences de plaisance, l’Anjou offre encore de nombreux bâtiments du 15ème siècle qui portent sa marque.
Retiré dans ses Etats de Provence, il mourut à Aix-en-Provence et fut d’abord inhumé en l’église Saint-Sauveur.
Malgré le désir des provençaux de conserver sa dépouille, sa veuve décida de respecter scrupuleusement les dernières volontés du défunt d’être inhumé en la cathédrale Saint-Maurice d'Angers, sa ville natale, aux côtés de sa première épouse. Pour cela, elle rusa en s’emparant nuitamment du corps, et le cacha dans un tonneau. Ainsi dissimulé à bord d’une embarcation, René remonta le Rhône pour sa dernière demeure.
Seules ses entrailles restèrent à Aix au couvent des Grands Carmes. A cet effet, René d'Anjou avait commandé une oeuvre à Nicolas Froment (v.1435-v.1486) pour orner la chapelle funéraire de ses viscères, le triptyque du Buisson ardent dont le volet de gauche le montre présenté par sainte Madeleine, saint Antoine l'abbé et saint Maurice. Celui de droite représente Jeanne de Laval.
Si le couvent des Grands Carmes a disparu, le tryptique a heureusement été conservé.