Grâce au compositeur et pianiste Nikolaï Rubinstein, frère d'Anton, il obtint le poste de professeur d'harmonie au Conservatoire de Moscou.
De cette période datent les symphonies n° 1 (1866) ; n° 2, dite "Petite russienne" (1872) et n° 3 appelée "Polonaise" (1875), l'ouverture Roméo et Juliette (1869-1870) et aussi le Concerto pour piano n° 1 en si bémol mineur (1875), célèbre pour son premier mouvement dramatique et l'utilisation habile de mélodies de type populaire.
En 1876, Nadejda von Meck, une riche veuve enthousiasmée par sa musique et avec laquelle il entretint une relation épistolaire, lui versa une rente annuelle qui lui permit de se consacrer entièrement à la composition.
Ce fut l’une des périodes les plus fécondes du compositeur : les opéras Eugène Onéguine (1878), la Pucelle d'Orléans (1879), Mazeppa (1883), la Marche slave (1876), le ballet "le Lac des cygnes" (1876).
Entre temps, espérant apaiser les conflits dus à son homosexualité, il épousa une étudiante en musique, Antonina Milioukova. Dès le début, cette union fut un échec. Le couple se sépara rapidement, ce qui le conduisit au bord du suicide.
En 1880, lui qui se considérait comme " russe, russe jusqu'à la moelle des os", connut la consécration en devenant " le musicien national " bien que son œuvre, additionnée de mélodies folkloriques du pays, soit d’inspiration plus occidentale que celle de ses compatriotes contemporains.
Partageant son temps entre la composition, de nombreux voyages, et une petite propriété acquise à la campagne, ce travailleur exigeant va composer sans relâche jusqu’à sa mort et donner naissance à des chefs-d’œuvre : la symphonie Manfred (1885) et, en collaboration avec Marius Petipa, il donna ses lettres de noblesse à la musique de ballet avec La belle au bois dormant (1889) et Casse-noisette (1891-1892).
Dorénavant célèbre, il effectua plusieurs tournées triomphales, dirigeant ses propres œuvres devant des publics enthousiastes dans les grandes villes d'Europe et des États-Unis.
Néanmoins, hanté par l'idée de l'homme luttant contre son destin inéluctable, il écrivit la Sixième symphonie Pathétique (1893) où la mort remporte toujours la partie.
Neuf jours après sa première exécution, Tchaïkovski mourait du choléra à Saint-Pétersbourg. Version de son décès par ailleurs contestée par des chercheurs qui évoquent un suicide sur ordre à la suite d'une liaison avec un jeune officier de dix-sept ans, Victor Stenbock-Fermor, neveu du prince Stenbock-Fermor alors maréchal du palais.
Bénéficiant de funérailles nationales, payées par la Maison de Sa Majesté impériale, et auxquelles assistèrent près de 8 000 personnes, il fut inhumé au cimetière Tikhvine où sa tombe côtoie celles de nombreuses personnalités des arts et des lettres.