Femme de caractère, exigeante et surtout militante radicale, elle utilisa la tribune que lui offrait sa place pour se créer un espace autonome d'engagement politique tiers-mondiste avec des prises de positions politiques et humanitaires très ancrées à gauche, quitte à plonger parfois son président de mari dans l’embarras diplomatique. Néanmoins, son indépendance lui permit de négocier la libération de nombreux prisonniers politiques.
En 1986, elle créa la Fondation France-Libertés, organisation non gouvernementale de type humanitaire, reconnue d'utilité publique, qui a pour mission de défendre les droits de l’homme, notamment le droit fondamental d'accès à l'eau pour tous qu’elle plaça au premier rang des droits humains. Au titre de la présidence de son association, elle ne cessa d’œuvrer pour répondre aux appels de détresse de femmes et d’hommes démunis et opprimés.
En 1999, elle reçut du dalaï-lama le prix Lumière de la vérité, prix des droits de l'homme, le plus prestigieux du mouvement tibétain, créé par Campagne internationale pour le Tibet.
Combats à l’extérieur, mais aussi combat à l’intérieur de son couple. Dès 1965, l’idylle entre son mari et Anne Pingeot ne lui avait pas échappé. Trompée, c’était une chose mais hors de question d’être abandonnée et de divorcer. Menant sa vie de son côté, les apparences furent donc sauvegardées jusqu’à ce que Mitterrand décidât d’officialiser publiquement sa famille cachée avant de mourir.
Ne ménageant pas son temps pour honorer la mémoire de son époux, cette amatrice de reliure écrivit plusieurs livres, dont son best-seller "En toutes libertés" (1996) et "Le livre de ma mémoire" (2007).
D’une santé fragile, plusieurs fois hospitalisée, elle décéda à l’hôpital Georges Pompidou (Paris). Dissidente et fière jusqu'au bout, elle n’avait pas souhaité reposer aux côtés de son mari avec lequel sa vie privée était séparée depuis longtemps.
Le 16 novembre 2011, accompagnée de toute la famille socialiste, dont elle ne portait pas les dirigeants dans son cœur, et d’une foule d'anonymes qui se bousculaient pour un dernier hommage, Danielle Mitterrand fut inhumée au cimetière de Cluny près de ses parents.
En 1940, pour avoir refusé de recenser les élèves et professeurs juifs de son collège, son père avait été révoqué par le gouvernement de Vichy. C’est à Cluny que la famille s’était alors installée.
Dans la même sépulture repose sa sœur aînée, Christine Gouze-Rénal, épouse de l’acteur Roger Hanin. Les flacons d’eau, uniques ornements de la tombe, rappellent sa lutte pour cette ressource vitale.