Participant d’emblée aux jeux artistiques des années folles, directeur littéraire des éditions du Sagittaire, collaborant à diverses revues d’avant-garde, il se lia avec de nombreuses personnalités du monde artistique et contracta des amitiés à vie notamment avec Marcel Arland et Drieu la Rochelle.
Déjà reconnu pour la qualité de ses écrits, après avoir voyagé en Europe, en 1923, ruiné par des spéculations boursières et poussé par sa passion de l’art Khmer, il entreprit une expédition archéologique dans la jungle cambodgienne qui tourna mal. Arrêté pour « pillage de ruines », libéré grâce à l’appui de très nombreux intellectuels parisiens, il revint en Indochine (Saigon) en 1925 où il dirigea avec fougue un journal d'opposition au gouvernement colonial corrompu.
Son aventure cambodgienne fut transportée dans La Voie royale (1930), et ses réflexions sur la mentalité chinoise dans La Tentation de l'Occident (1926).
A la suite de son combat contre le régime colonial et de l'avènement des fascistes et des nazis en Europe, il côtoya la gauche révolutionnaire française et internationale et publia des romans mettant en scène des épisodes de la révolution chinoise : Les Conquérant (1928), puis La Condition humaine (1933) qui le rendit célèbre.
De son engagement aux côtés des républicains espagnols dans leur lutte contre Franco, naquirent le roman L'Espoir (1937) et le film Sierra de Teruel – Espoir (1945).
Après avoir mené de gigantesques chantiers littéraires, il entra en Résistance en 1944 et se rallia au général de Gaulle. Reprenant ses travaux après la Libération, il publia, entre autres, les trois volumes de la Psychologie de l'art (1947-1950), témoins de sa passion pour l’art dans lesquels ses méditations visaient à saisir le ressort secret de l'humaine volonté de création.
De Gaulle, devenu président de la Ve République, en fit son ministre chargé des Affaires culturelles en janvier 1959. Entre temps, il avait retrouvé l'Inde et le Japon, qu'il avait vus en 1931, et dont il connaissait bien les aspects spirituels. Les réflexions et des conversations qu'il y mena s’inscrivirent dans les Antimémoires (1967) et dans la trilogie de La Métamorphose des dieux (1974-1977).
Une grande partie de son mandat ministériel se consacra à de nombreux projets dont le plus important, se souvenant de son enfance passée dans une banlieue défavorisée, fut la création des Maisons de la culture qui devaient rendre accessibles à tous les grandes œuvres de l'esprit.
Et peut-on évoquer le personnage, sans rappeler son célèbre discours qui marqua les mémoires lorsqu’il accueillit les cendres de Jean Moulin au Panthéon en décembre 1964?
Mais, souvent alcoolisé, alternant mégalomanie et dépression, il fut contraint de se reposer et entreprit une croisière en Asie qui, mêlée à des voyages antérieurs, lui inspira le fil conducteur des Antimémoires (1967).
La démission de Charles de Gaulle en 1969, dont il fut toujours un grand fidèle, mettant fin à ses fonctions de ministre, il se retira à Verrières-le-Buisson en compagnie de Louise de Vilmorin. L’ensemble de ses derniers livres fut regroupé dans La Corde et les Souris.
Mort à l'hôpital de Créteil, en présence de nombreuses personnalités du monde des arts et de la politique, il fut inhumé au cimetière de Verrières-le-Buisson, et non pas dans le parc du Château de Vilmorin comme il l'aurait souhaité.
Le 23 novembre 1996, pour le 20ème anniversaire de sa mort, sa dépouille fut transférée au Panthéon en grande pompe.