A une époque où la chrétienté connaissait deux tendances qui s’opposaient et s’imposaient peu à peu, il n’était guère l’homme de la situation.
D’un côté, on trouvait l’adoptianisme qui tendait à faire de Jésus un simple homme jusqu’à son baptême et, l’autre courant, la doctrine modaliste, qui voulait supprimer toute différence entre le Père et- le Fils.
Sous l’influence de son archiprêtre Calixte, qui lui succéda, Zéphyrin tendait vers le modalisme.
Zéphyrin confia à Calixte la charge de surveiller les travaux de la catacombe de la voie Appienne (catacombe Calixte), où furent enterrés les pontifes les plus importants du 3ème siècle.
On ignore les circonstances de sa mort. Bien qu’aucune preuve n’ait jamais été apportée, Zéphyrin a réputation d’avoir été le premier pape à être inhumé dans la petite basilique à l’entrée de la catacombe.
Malgré cela, on raconte que ses reliques auraient été transférées en la basilique Saint-Silvestre-de-la-Tête de Rome...